La mayoría de los nódulos de tiroides son benignos y, de los que son malignos, casi todos son carcinomas papilares o foliculares. El carcinoma medular de tiroides es por lo tanto un diagnóstico poco habitual. (menos del 1% de los cánceres de tiroides en adultos y en torno al 10% de los cánceres de tiroides en niños).

El carcinoma medular de tiroides difiere en su origen, comportamiento, tratamiento y pronóstico del resto de tumores de tiroides.  Es un tumor neuroendocrino, esto significa que produce hormonas y que, mediante sus hormonas, puede actuar en múltiples órganos y a su vez ser modulado por hormonas procedentes de otros órganos.

Los tumores neuroendocrinos se caracterizan porque, en la mayoría de los casos, no se ubican en un único órgano, sino en varias localizaciones del mismo órgano o en diferentes localizaciones a distancia. Casi la mitad de las personas a las que se diagnostica un carcinoma medular de tiroides presentan células tumorales en los ganglios del cuello y un 10% tienen células tumorales en otros órganos.  Esto no significa que sean tumores agresivos; de hecho la supervivencia es alta independientemente de que haya o no “metástasis” en el momento del diagnóstico.

Una cuarta parte de los carcinomas medulares de tiroides son hereditarios, por eso es importante hacer un estudio genético de la persona afectada y, si el estudio encontrara alteraciones en el gen, hacerlo extensivo a sus familiares directos. El gen responsable es el oncogén RET, que también está implicado en otros problemas hormonales. Cuando aparecen varios problemas hormonales asociados se habla de “neoplasia endocrina múltiple”, (MEN). Hay varios subtipos de neoplasia endocrina múltiple y encontramos al carcinoma medular de tiroides en dos de estas clasificaciones:

MEN 2 A (también NEM 2A)

El MEN 2A, que es el más frecuente en tumores neuroendocrinos hereditarios (el 95%) asocia feocromocitoma (tumor de las glándulas suprarenales), hiperparatiroidismo primario (tumor benigno de las paratiroides, que regulan el calcio), liquen cutáneo amiloidótico (un problema de la piel) y enfermedad de Hirschsprung (estreñimiento por un problema neurológico).

En la mayoría de las personas vemos el carcinoma medular asociado a hiperparatiroidismo primario; son menos habituales el liquen cutáneo y la enfermedad de Hirschprung.

MEN 2B (también NEM 2B)

Menos del 5% de los carcinomas medulares de tiroides asociados a alteración del gen RET. La mutación es más inestable, por lo que la enfermedad aparece antes y suele diagnosticarse en la infancia. Aquí es importante el diagnóstico genético precoz ya que, si sabemos que un niño presenta el mismo gen que su padre/madre afectado, podemos actuar antes de que el tumor aparezca.

SÍNTOMAS DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Como cualquier tumor de tiroides, el carcinoma medular de tiroides puede producir síntomas debidos a su presencia en el cuello: notarse un bulto en el cuello, dificultad para tragar… Sin embargo, lo habitual es que haya dado síntomas mucho antes, en relación a su producción hormonal.

Los síntomas asociados a hormonas dependen de las hormonas que produzca el tumor, pero es habitual la diarrea (diarrea muy intensa una temporada, seguida de épocas de normalidad con vuelta a la diarrea), enrojecimiento facial, sensación de calor… En algunas personas aparecen síntomas derivados del aumento de corticoides (lo que produce el tumor es ACTH, que estimula la producción de corticoides), como, por ejemplo, engrosamiento de las mejillas y la nuca. Cuando el tumor se asocia a feocromocitoma, los síntomas más llamativos son los del feocromocitoma. El feocromocitoma es un tumor de las glándulas suprarenales que, entre otras cosas, regular la presión arterial y la frecuencia cardiaca. En los feocromocitomas son habituales los picos de tensión arterial (dolor de cabeza, migrañas), las crisis de ansiedad y los ataques de ira.

Un problema a la hora de hacer un diagnóstico es que todos estos síntomas, aunque son muy precoces, son también muy inespecíficos: la gran mayoría de las personas que presentan diarrea, enrojecimiento facial y episodios de ansiedad, no tiene un tumor neuroendocrino. Esto no significa que haya que minimizar los síntomas porque el diagnóstico sea poco probable, en mi opinión hay que hacer, como mínimo, un estudio básico en estas personas antes de decidir que no tienen un problema físico.

DIAGNÓSTICO DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

El diagnóstico de cualquier tumor se hace siempre por biopsia. Ni los síntomas ni la elevación de los marcadores tumorales son suficientes para decir con seguridad que una persona tiene un carcinoma medular de tiroides, y mucho menos para plantearse un tratamiento.

Los pasos a seguir deberían ser los siguientes:

ECOGRAFÍA Y OTRAS PRUEBAS DE IMAGEN DE TIROIDES

La ecografía de tiroides es la primera prueba que debería realizarse en la valoración de una persona en la que sospechamos que podría haber algún problema de tiroides. La ecografía nos permite ver cómo es el tiroides y determinar de forma indirecta cómo está funcionando (a través de la vascularización, para ello necesitamos un ecógrafo con doppler). En caso de que hubiera nódulos en el tiroides, la ecografía nos permite determinar sus características. Una ecografía nunca puede decirnos con certeza si un nódulo es benigno o maligno, pero aporta datos importantes para el diagnóstico. La ecografía es, además, el primer paso hacia la biopsia.

La ecografía de tiroides no da radiación por lo que, en caso de duda, se puede repetir tantas veces como sea necesario.

Al contrario de lo que mucha gente piensa, la información que aporta la ecografía es superior a la que puede obtenerse con un scaner (TAC) o una resonancia (RMN) de cuello, ya que estas dos últimas pruebas no valoran funcionalidad ni elasticidad de los nódulos.

Otra de las pruebas utilizadas clásicamente para valoración de tiroides es la gammagrafía, en que se combina el uso de un scaner (TAC) con la captación de un producto radioactivo. La información sobre funcionalidad que aporta la gammagrafía en el caso del tiroides (pero no en el del paratiroides) puede ser suplida casi siempre con un ecógrafo doppler.

Por último, el tiroides se puede valorar con PET (combinación de scaner con captación de glucosa marcada radioactivamente). El PET se reserva para casos en que creemos que hay un tumor, pero éste es tan pequeño que no ha podido ser visualizado por técnicas convencionales. También sirve para hacer seguimiento de tumores ya conocidos.

ESTUDIO HORMONAL BÁSICO

Estudio hormonal dirigido a las hormonas más habitualmente implicadas en los síntomas que refiera la persona. Un problema a la hora de interpretar los análisis, es que las hormonas son sensibles al estrés, incluyendo el estrés del pinchazo. Muchas hormonas aparecen falsamente elevadas en un análisis sólo porque la persona tuvo una respuesta de estrés al ser pinchada. Los análisis de hormonas deberían realizarse siempre en condiciones de relax, a oscuras, y extraer más de una muestra (el resultado válido es el más “normal”), pero no es algo que esté a nuestro alcance en el mundo real. Esto significa que en un primer análisis, lo que el médico valora no es que determinadas hormonas salgan altas, sino que quizás podrían estar verdaderamente altas, y desde ese primer análisis se planifica otro.

A veces es necesario hacer dietas especiales encaminadas a eliminar resultados falsamente positivos de los análisis hormonales, puesto que algunos alimentos pueden subir determinados marcadores. Estas dietas son difíciles de llevar a la práctica y son específicas para cada hormona, así que los análisis que precisan dieta también se solicitan en una segunda vuelta, cuando el médico ha visto qué hormonas podrían potencialmente estar alteradas.

MARCADORES TUMORALES

Los tumores neuroendocrinos tienen varios marcadores comunes entre sí (cromogranina A, serotonina, calcitonina) y varios marcadores en común con otros tipos de tumor (CEA). El marcador más específico del carcinoma medular de tiroides es la calcitonina, debido a que las células en las que se origina el tumor están especializadas en producir calcitonina.

Un serio problema de la calcitonina como marcador tumoral es que se eleva en muchas circunstancias que nada tienen que ver con la presencia de un tumor. Por ejemplo, con la ingesta de determinados medicamentos, entre los que destacan los antidepresivos y el conocido omeprazol.

Cuando la calcitonina es indetectable podemos descartar con suficiente seguridad un carcinoma medular de tiroides, pero cuando está elevada hay que plantearse primero, eliminar todos los posibles medicamentos que hayan podido alterar el resultado.

Uno de los test de confirmación para la calcitonina es el test de pentagastrina.  En el mundo real es un test que sólo se realiza a nivel esperimental, dado que apenas hay disponibilidad de pentagastrina.

BIOPSIA DE TIROIDES

El estudio citológico del tiroides suele obtenerse mediante PAAF (punción-aspiración-con aguja fina).

La punción de tiroides es una técnica incómoda, pero segura. Es excepcional que una punción de tiroides se complique más allá de la lógica molestia por haber recibido un pinchazo en el cuello.

El principal problema de la PAAF es su bajo rendimiento, ya que muchas veces, independientemente de la pericia del médico, lo único que se obtiene es suero o sangre, por lo que nos quedamos sin diagnóstico y es preciso repetir la prueba.

En algunos casos se decide pinchar con una aguja más gruesa (BAAF). De forma excepcional, la persona puede ser remitida a cirugía sin haber obtenido antes un diagnóstico citológico de confirmación; en este caso la biopsia se hará sobre la pieza extraída en quirófano.

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Una vez hecho el diagnóstico de carcinoma medular de tiroides es necesario hacer un estudio para averiguar si el tumor se asocia a otros tumores (feocromocitoma, tumores primarios de las glándulas paratiroides…). Esto es imprescindible ya que, en caso de aparecer un feocromocitoma es necesario operar el feocromocitoma antes que el tiroides.

En la mayoría de los pacientes se solicita a la vez un estudio genético.

TRATAMIENTO CON CIRUGÍA DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Cuando la persona tiene un carcinoma medular de tiroides, hay que extirpar el tiroides. En la mayoría de las ocasiones también se quitan los ganglios del cuello en los que drena el tiroides. Quitar el tiroides tiene gran rendimiento aunque haya metástasis a distancia.

El tratamiento con cirugía es necesario, pero no urgente, así que no debe realizarse sin un cuidadoso estudio previo ya que si, por ejemplo, encontráramos un feocromocitoma (tumor de las glándulas suprarenales), aunque fuera de pequeño tamaño, habría que extirparlo primero.

La cirugía de tiroides se realiza con anestesia general, dado que no es posible anestesiar el cuello sin dormir por completo al paciente. A día de hoy, no es habitual que estas cirugías se realicen por laparoscopia debido a la minuciosidad que requiere una cirugía de cuello. Otras alternativas, como “quemar” el nódulo a través de una sonda que se inserta con control ecográfico, no suelen utilizarse en personas en que sabemos que existe un cáncer, puesto que el hecho de quemar la pieza nos va a impedir analizarla y porque lo habitual es que el médico desee retirar todo el tiroides y no sólo el nódulo tumoral.

Es decir, que la cirugía será casi siempre con anestesia general y precisará una hospitalización que oscila entre tres días y una semana.

Aunque el carcinoma medular de tiroides es un diagnóstico poco habitual, son muchas las enfermedades de tiroides que se tratan con cirugía. Esto implica que los cirujanos son expertos en cirugías de tiroides y por lo tanto es excepcional que surjan complicaciones graves. Las complicaciones más habituales son las bajadas de calcio por afectación de las glándulas paratiroides, que son cuatro glándulas que están en la misma región que el tiroides y que regulan los niveles de calcio en la sangre. Muchas veces la bajada de calcio es transitoria y las glándulas paratiroides se recuperan semanas o meses después de la cirugía. Otras veces ha sido necesario extirpar una o varias paratiroides por la coexistencia de hiperparatiroidismo primario y en este caso el tratamiento para nivelar el calcio (unas pastillas) debe mantenerse toda la vida.

Otras complicaciones, como la afectación de la voz por haberse lesionado el nervio recurrente, son excepcionales. Muchas veces la persona despierta afónica de la cirugía por el hecho de haber estado intubados, pero es una afectación transitoria.

TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

La radioterapia puede ser un tratamiento beneficioso para algunas personas. Sirve para eliminar, de manera localizada, células tumorales. En personas con carcinoma medular de tiroides se puede aplicar sobre restos tumorales que se hayan identificado en el cuello, pero también sobre metástasis localizadas en otros órganos.

Hace muchos años, los aparatos de radioterapia carecían de la precisión que tienen ahora y había personas que sufrían quemaduras con el tratamiento: ese miedo a quemarse ha persistido a lo largo de los años, sin embargo, los nuevos aparatos de radioterapia pueden enfocarse a un lugar exacto y aplicar una dosis exacta, de modo que los efectos colaterales son mínimos.

La aplicación de la radioterapia se hace en varias sesiones espaciadas en días o semanas. Cada sesión dura pocos segundos. La radioterapia no produce dolor, ni náuseas. La molestia más común es la sensación de agotamiento cuando se han acumulado muchas sesiones, y suele desaparecer a las pocas semanas de terminar el tratamiento. Otras molestias frecuentes son las inflamaciones de la piel; para reducirlas el radioterapeuta nos recomendará cremas especiales. La piel debería recuperar su textura habitual semanas después de haber terminado el tratamiento.

TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Para el carcinoma medular de tiroides es posible utilizar quimioterapias, pero, al contrario de lo que sucede en otros tumores, ésto no es siempre necesario ni es de primera elección. Además, la respuesta del carcinoma medular de tiroides a una quimioterapia no es tan buena como en otros tipos de tumor.

Las quimioterapias que más se han utilizado en carcinoma medular de tiroides son doxorubicina o combinaciones de dacarbacina y 5-fluoruracilo.

TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE TIROSÍN-KINASA PARA EL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Los tratamientos para el carcinoma medular de tiroides están dirigidos a bloquear las alteraciones moleculares que preceden a la progresión tumoral, así como a evitar que las células tumorales estén “cómodas”, de modo que es un tratamiento que reduce las posibilidades del tumor de desarrollar sus propios vasos sanguíneos.

En algunos casos el estudio genético puede determinar qué paciente responderá mejor a cada uno de los tratamientos disponibles.

Los tratamientos más eficaces para carcinoma medular de tiroides son los llamados “inhibidores de tirosín-quinasa”. Los dos inhibidores de tirosín-quinasa que disponen de ensayos clínicos en fase III, doble ciego, randomizados y controlados con placebo son vandetanib (caprelsa@) y cabozantinib (cabometix @); en ambos casos el estudio se hizo con con pacientes que tenían carcinoma medular metastásico.

VANDETANIB (CAPRELSA@)

El vandetanib se vende en comprimidos de 100 y de 300 mg, la dosis más habitual es de 300 mg una vez al día.

Es un “inhibidor de tirosín-quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular”. Bloquea RET, VEGFR 2-3 y EGFR.  Esto, explicado en términos entendibles, significa que el medicamento impide que el tumor genere los pequeños vasos sanguíneos de los que se nutre. Además, impide que la célula crezca y se cree que en algunos casos mata directamente a las células tumorales. El medicamento es eficaz en pacientes que tienen una mutación del gen RET, no se conoce si también puede ser eficaz en personas que tengan un carcinoma medular sin esta mutación.

Los efectos secundarios más habituales son diarrea, enrojecimiento cutáneo y náuseas; en esto no difiere mucho de cualquier otro fármaco y dado que es un medicamento muy eficaz, lo sensato es tomarlo a pesar de este pequeño riesgo de efectos secundarios en los casos en los que el médico crea que la persona puede beneficiarse.

CABOZANTINIB (CABOMETIX@ y COMETRIQ@)

Al igual que vandetanib, el cabozantinib es un inhibidor de tirosín-quinasa. En este caso el perfil de acción difiere del anterior en que no actúan exactamente en los mismos receptores (éste bloquea RET, VEGFR-2 y c-MET). Esta diferencia la tendrá en cuenta el médico a la hora de elegir un fármaco u otro, pero, a efectos prácticos, el mecanismo de acción es el mismo: impide que el tumor genere los vasos sanguíneos que necesita para alimentarse y proliferar.

El cabozantinib se vende en comprimidos de 20, 40 y 60 mg; la dosis más habitual es de 60 mg una vez al día. Las dos presentaciones que existen, cabometix y cometriq llevan excipientes muy distintos por lo que no se pueden mezclar unas pastillas con otras.

Los efectos secundarios son muy similares a los del vandetanib (diarrea, cansancio, pérdida de apetito).

A día de hoy disponemos de un estudio que demuestra que pacientes que no respondieron a vandetanib sí que responden a cabozantinib; no disponemos del estudio contrario (porque no se ha realizado, así que no podemos decir con seguridad que también podamos elegir el camino inverso).

 

Los dos medicamentos pueden producir alteraciones de la cicatrización y de la coagulación, precisamente porque evitan la formación de pequeños vasos sanguíneos. En casos poco frecuentes, pueden alterar la conducción eléctrica del corazón. Todos estos posibles eventos son conocidos por los médicos que tratan carcinoma medular de tiroides, por lo que se harán las pruebas complementarias adecuadas siempre que un paciente los esté recibiendo.

 

¿QUÉ PUEDO HACER CUANDO HAN FALLADO TODOS LOS TRATAMIENTOS?

Muchas personas necesitan ponerse en la peor situación para tranquilizarse, saber qué es lo peor que podría pasar.

En primer lugar, es poco probable que se hayan agotado “todos los tratamientos” ya que la mayoría de los pacientes responden al primer tratamiento aplicado, y, sino, al segundo, y, sino al tercero. Dentro de los grupos de tratamiento que hemos mencionado hay múltiples combinaciones y dosificaciones posibles, incluso se puede volver a aplicar algo que en su momento falló y que en un segundo intento, combinado con otros fármacos, puede ser eficaz.

La investigación en carcinoma medular de tiroides ha dado grandes pasos en los últimos años. A pesar de que el carcinoma medular de tiroides es el menos frecuente de los tumores de tiroides, sigue siendo un tumor frecuente a nivel internacional y presenta además características, como el componente hormonal, que lo convierten en un reto intelectual para los investigadores por lo que son muchos los investigadores jóvenes que deciden centrar su carrera en la investigación de los tumores neuroendocrinos en general y el carcinoma medular de tiroides en particular.

A día de hoy, hay ensayos prometedores con radionúclidos (“alimentos” radioactivos para la célula tumoral que producen su muerte una vez que la célula los ha “ingerido”) así como múltiples ensayos con quimioterapias que previamente han sido eficaces en otros tumores neuroendocrinos y estudios de versiones mejoradas de los inhibidores de tirosín-kinasa.

 

¿POR QUÉ NO ME PONEN LOS ÚLTIMOS TRATAMIENTOS?

Lo más sensato es siempre comenzar por algo que ya sabemos que funciona; suele ser mejor un medicamento con eficacia baja, pero demostrada, que algo prometedor, pero que aún no sabemos cómo va a ir. Cada quien tiene el derecho a ser egoísta con su propia salud, pero, en este caso, ser egoísta es querer recibir aquello que ya está experimentado y de lo cual sabemos qué podemos esperar. Piensa que los tratamientos nuevos siempre van a estar a tu disposición y que ambién existe la posibilidad de combinar un tratmaiento tradicional con uno nuevo.

A efectos prácticos, los dos tratamientos que han demostrado ser eficaces en carcinoma medular de tiroides son vandetanib (caprelsa@) y cabozantinib (cabometix@).

COMPARACIÓN CON EL TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DE OTROS CÁNCERES DE TIROIDES

Una vez extirpado el tiroides es frecuente que el paciente se pregunte sobre la conveniencia de recibir yodo radioactivo (I-131, radioydo), dado que éste es el tratamiento de primera elección en los otros tumores del tiroides. En el carcinoma medular de tiroides no hay que administrar yodo radioactivo porque el carcinoma medular de tiroides no responde a yodo radioactivo dado que sus células, al contrario que las del resto del tiroides, no utilizan yodo para trabajar.

Por el mismo motivo, en el carcinoma medular de tiroides no hay que suprimir la TSH (hormona estimulante) tal y como se hace en otros tumores de tiroides, ya que las células del carcinoma medular de tiroides no son sensibles a TSH.

Por último, no podemos utilizar la tiroglobulina como marcardor de seguimiento de un carcinoma medular de tiroides, dado que las células del carcinoma medular no tienen tiroglobulina. Los marcadores de seguimiento en carcinoma medular de tiroides son calcitonina y CEA. Un determinado valor de calcitonina o de CEA no significa nada por sí mismo, hay que valorarlo en el contexto de cada paciente y utilizarlo como información complementaria al resto de pruebas.

 

CURACIÓN DEL CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDES

Una pregunta recurrente de las personas con carcinoma medular de tiroides es si van a conseguir curarse. El carcinoma medular de tiroides es un tumor que, por lo general, no mata, pero que tampoco desaparece. Pueden desaparecer todas o casi todas las células, pero lo habitual es que sigamos viendo rastros hormonales de tumor en los análisis. Se convierte, por tanto, en una enfermedad crónica.

Quizás lo que falla es el concepto de “curación”. La realidad es que ninguna enfermedad se “cura”, siempre son necesarias visitas al médico, tratamientos… Esto también ocurre con la hipertensión, los problemas del colesterol, las arritmias… que tampoco con enfermedades banales, pero que no se perciben con miedo al tratarse de situaciones comunes.

Quizás los cánceres deberían dejar de llamarse cánceres, puesto que bajo este nombre se engloban problemas muy diferentes. En el caso del carcinoma medular de tiroides se trata de células que se agrupan, se distribuyen por todo el cuerpo si se les da la oportunidad, y producen hormonas. Normalmente no “matan” a otras células para colocarse ellas, sino que suelen dar síntomas por las hormonas que segregan. Podría haberse entendido como un desorden del tejido hormonal y no como un cáncer, y en este caso la percepción de las personas afectadas hubiera sido más optimista.

El pronóstico del carcinoma medular de tiroides es bueno, hay muchos tratamientos diponibles y lo que de verdad interfiere con la vida diaria es el tiempo perdido en acudir a citas y pruebas, escuchar opiniones contradictorias, ir probando medicamentos… Algo tan simple como una buena gestión sanitaria mejoraría la situación de las personas con carcinoma medular de tiroides.

 

 

by Ángeles Vidales Miguélez

Médico Especialista en Endocrinología y Nutrición, col 474706421

NYEVA – CLÍNICA MÉDICA DE ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN EN VALLADOLID

Registro sanitario 47-C21-035